พยากรณ์โรคโดยทั่วไปดีมาก ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดจะหายเป็นปกติได้แม้ไม่ได้รับการรักษา ภาวะแทรกซ้อนนั้นพบได้น้อยมาก โดยอาจมีเยื่อหุ้มสมองอักเสบแบบไม่ติดเชื้อ (aseptic meningitis) และภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทอื่นๆ ได้ แต่ส่วนใหญ่หายได้เองโดยไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาจำเพาะ

ผู้ป่วยบางส่วนอาจเจ็บแผลในปากมาก จนทำให้ไม่สามารถกินอาหารและน้ำได้ อาจทำให้เกิดภาวะขาดน้ำ ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อยที่สุดอย่างหนึ่ง

aseptic meningitis อาจพบในโรคมือ เท้า และปาก ที่เกิดจากไวรัสคอกแซคกี ส่วนการติดเชื้อ EV-71 นั้นมีอุบัติการณ์ของภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทมากกว่า ภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้ เช่น กลุ่มอาการคล้ายโปลิโอ เยื่อหุ้มสมองอักเสบแบบไม่พบเชื้อ สมองอักเสบ สมองและไขสันหลังอักเสบ ภาวะกล้ามเนื้อเสียการประสานงานจากสมองน้อยเฉียบพลัน โรคไขสันหลังอักเสบตามขวางเฉียบพลัน กลุ่มอาการกิลแลง บาร์เร opsomyoclonus syndrome และความดันในกะโหลกศีรษะสูงชนิดไม่ร้าย ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากสาเหตุทาง immunopathology หรือความเสียหายต่อเกรย์แมทเทอร์ที่เกิดจากไวรัส

ภาวะแทรกซ้อนกับระบบหัวใจและปอดนั้นเกิดขึ้นได้แต่น้อยมาก ภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้เช่น กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ interstitial pneumonitis และ pulmonary edema ผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสคอกแซกกีมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทและผลที่ตามมาได้น้อยกว่าผู้ป่วยที่ติดเชื้อ EV-71 โดย Chang และคณะ ได้วิเคราะห์การระบาดของโรคมือ เท้า และปากในไต้หวันเมื่อ ค.ศ. 1998 พบว่าผู้ป่วยที่ติดเชื้อ EV-71 68% ไม่มีภาวะแทรกซ้อนใดๆ[1] 32% มีภาวะแทรกซ้อน ซึ่ง 7.3% มี aseptic meningitis, 4.5% มี encephalomyelitis และ 6.8% มี pulmonary edema ที่รุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต (ผู้ป่วย 7.9% เสียชีวิต และ 4% มีผลติดตัวจากภาวะแทรกซ้อน) ส่วนในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ coxsackievirus A16 94% ไม่มีภาวะแทรกซ้อน มีเพียง 6.3% ที่มีภาวะแทรกซ้อนเป็น aseptic meningitis และไม่มีผู้เสียชีวิตหรือมีผลติดตัวจากภาวะแทรกซ้อน

Chong และคณะ ศึกษาการระบาดในสิงคโปร์เมื่อ ค.ศ. 2000 พบว่าการมีอาการอาเจียน เม็ดเลือดขาวสูง และการไม่พบรอยโรคในปาก เป็นปัจจัยเสี่ยงที่พยากรณ์ว่าผู้ป่วยอาจมีภาวะแทรกซ้อนถึงเสียชีวิตได้[2]